毗随兄评从袁绍。太祖为司空，辟毗，毗不得应命。及袁尚攻兄谭於平原，谭使毗诣太祖求和。事成，太祖甚爱之。归太祖，明年攻鄴，克之，表毗为议郎。久之，太祖遣都护曹洪平下辩，使毗与曹休参之，令曰：“昔高祖贪财好色，而良、平匡其过失。今佐治、文烈忧不轻矣。”军还，为丞相长史。

魏黄初元年[公元二二零年]

文帝践阼，迁侍中，赐爵关内侯。

文帝欲徙冀州士家十万户实河南，毗劝免之。上军大将军曹真征硃然于江陵，毗行军师。还，封广平亭侯。文帝欲大兴军征吴，毗谏止，不听。明帝即位，进封颍乡侯，邑三百户。时中书监刘放、令孙资见信於主，制断时政，大臣莫不交好，而毗不与往来。出为卫尉。明帝方脩殿舍，百姓劳役，毗劝止。

魏青龙二年[公元二三四年]

大将军司马懿与诸葛亮战，以毗为大将军军师，使持节；六军皆肃，准毗节度，莫敢犯违。

亮卒，复还为卫尉。薨，谥曰肃侯。子敞嗣。